Деятель Смутного времени, глава пропольски настроенной части русской аристократии, окольничий (1590), боярин (1601). С 1611 года в Речи Посполитой.
Участник Земского собора в 1598 году, на котором был выбран царём Борис Годунов. Царь Борис Годунов назначил Михаила Салтыкова главой Панского приказа. В 1600 — 1601 годах участвовал в переговорах с польским посольством, возглавляемым канцлером Львом Ивановичем Сапегой. В 1601—1602 годах руководил ответным русским посольством в Польшу. После возвращения из дипломатической миссии в Москву Михаил Глебович Салтыков был пожалован боярством.
Затем боярин Салтыков выполнял разные дипломатические дела, относящиеся к царской семье. В 1602 году участвовал во встрече датского принца Иоганна, жениха царевны Ксении Годуновой. Это свидетельствовало о его особо приближенном положении к царю Борису Годунову.
В конце 1604 года боярин Салтыков в составе царской армии участвовал в походе в Северскую землю против польско-литовских отрядов Лжедмитрия I. Салтыков был назначен первым воеводой сторожевого полка, затем стал вторым воеводой передового полка при князе Василии Васильевиче Голицыне.
В мае 1605 года после смерти царя Бориса Годунова и воцарения его сына Фёдора Борисовича воевода Салтыков был назначен вторым воеводой передового полка (при воеводе Иване Ивановиче Годунове) в русской армии в Кромах. Вместе с другими воеводами перешел под Кромами на сторону Лжедмитрия и верно служил самозванцу.
Активный участник заговора в мае 1606 года против Лжедмитрия I, но после воцарения боярина князя Василия Ивановича Шуйского был удалён из Москвы, получив назначение воеводой в Ивангород, а затем в Орешек.
В 1609 году бежал из Орешка в Тушино, где стал во главе наиболее пропольской группы русских феодалов при Лжедмитрии II.
В январе 1610 года боярин Салтыков возглавил посольство русской знати к Сигизмунду III под Смоленск, которое заключило договор с поляками об избрании Владислава IV Ваза русским царём в феврале 1610 года. С осени 1610 года — помощник польского коменданта в Москве Александра Гонсевского. Добивался от патриарха Гермогена осуждения Первого ополчения. | 
